改變染色體

乳腺癌:靶向治療可能導致治療耐藥

如果在細胞分裂過(guò)程中染色體分布不均或發(fā)生改變，這通常會(huì )損害子細胞并損害它們的活力。然而，在癌細胞中卻不是這樣，在某些情況下，染色體不穩定實(shí)際上會(huì )帶來(lái)生長(cháng)優(yōu)勢。

此外，德國癌癥研究中心(DKFZ)的科學(xué)家已經(jīng)在小鼠身上證明，染色體的變化會(huì )導致乳腺癌細胞對治療產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員對腫瘤細胞規避治療效果的機制有了新的認識。

科學(xué)家們現在在EMBO分子醫學(xué)雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現。

乳房核磁共振成像

在細胞分裂時(shí)，母細胞的染色體通常平分給兩個(gè)子細胞。在這個(gè)過(guò)程中，染色體的結構或數目上的錯誤被稱(chēng)為染色體不穩定。對受影響的細胞造成的后果是嚴重的:產(chǎn)生錯誤數量的蛋白質(zhì)，新陳代謝失去控制，細胞通常最終死于程序性細胞死亡(凋亡)。

癌細胞的情況則不同。異常數目的染色體似乎提供了一種生存優(yōu)勢。染色體不穩定性被認為是癌癥不良病程的一個(gè)指標，也被認為與治療耐藥性有關(guān)。然而，這種生存優(yōu)勢背后的機制以前并不清楚。事實(shí)上，90%的實(shí)體瘤和75%的造血腫瘤染色體分布不均勻。德新社的Rocio Sotillo解釋說(shuō)。并不一定是整個(gè)染色體分布不均勻。染色體片斷也可能丟失或復制。

Sotillo和她的團隊現在證明了染色體不穩定本身可能導致治療耐藥性。為了做到這一點(diǎn)，研究人員運用了分子生物學(xué)領(lǐng)域的各種技巧，培育了能夠被明確激活癌癥促進(jìn)基因KRAS的小鼠。這些動(dòng)物因此患上了乳腺癌。在第二組老鼠中，研究人員激活了KRAS旁邊的另一個(gè)基因，因此導致了非常明顯的染色體不穩定。

一些原本染色體穩定的腫瘤細胞通過(guò)獲得染色體不穩定而在治療中存活。這增加了他們產(chǎn)生治療耐藥性的機會(huì )

Rocio Sotillo

在下一步，DKFZ的科學(xué)家再次關(guān)閉這些基因，這在原則上模擬了靶向治療的效果。從理論上講，兩組患者的癌癥生長(cháng)都應該停止。然而，在超過(guò)20%的具有染色體不穩定的動(dòng)物中，腫瘤繼續生長(cháng)。他們對6.6%的小鼠做了同樣的實(shí)驗，這些小鼠中只有KRAS被激活，染色體不穩定沒(méi)有被誘導。

此外，當研究人員繼續觀(guān)察腫瘤的生長(cháng)時(shí)，他們發(fā)現，那些染色體沒(méi)有被利用遺傳技巧變得不穩定的腫瘤也顯示出異常。事實(shí)上，細胞分裂的錯誤率與一開(kāi)始就誘發(fā)染色體不穩定的動(dòng)物一樣高。

對耐藥腫瘤進(jìn)行的更詳細的遺傳分析顯示，在半數受影響的小鼠中，某些染色體片段已被復制。在此過(guò)程中，一種已知的致癌基因對許多腫瘤產(chǎn)生治療耐藥性，也被復制?？茖W(xué)家們用一種以致癌基因編碼的信號蛋白為靶點(diǎn)的物質(zhì)來(lái)治療這些動(dòng)物，結果所有的腫瘤都縮小了。這個(gè)涉及到激活和關(guān)閉基因的技巧使我們能夠模擬靶向癌癥治療。染色體不穩定性作為遺傳變異的驅動(dòng)因素，在與治療相關(guān)的選擇壓力下，通過(guò)癌細胞的耐藥發(fā)展，賦予了生存優(yōu)勢。Sotillo解釋道，總結了結果。一些原本染色體穩定的腫瘤細胞同時(shí)通過(guò)獲得染色體不穩定而存活下來(lái)。這增加了他們產(chǎn)生耐藥性的機會(huì )?！?/p>

研究人員仍然不知道這一效應背后的分子生物學(xué)機制，并打算在未來(lái)致力于這一問(wèn)題的研究?！拔覀兿Ｍ@將幫助我們更好地理解染色體不穩定性是如何產(chǎn)生的，以及在靶向癌癥治療期間耐藥性是如何產(chǎn)生的。以及我們如何才能預防它?！盨otillo說(shuō)。

來(lái)源:德國癌癥研究中心

27.02.2020