重癥COVID-19 btk依賴(lài)性高炎癥模型

　　BTK抑制劑與呼吸窘迫

　　核準適應癥外抗癌藥物有望對抗COVID-19

　　一項臨床研究的早期數據表明，阻斷布魯頓酪氨酸激酶(BTK)蛋白對少數重癥COVID-19患者有臨床益處。

　　研究人員發(fā)現，在大多數接受治療的患者中，超適應癥使用抗癌藥物阿卡拉替尼(acalabrutinib)與減少呼吸窘迫和減少過(guò)度活躍的免疫反應有關(guān)。阿卡拉替尼是一種BTK抑制劑，被批準用于治療幾種血癌。

　　研究結果發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》上。這項研究是由癌癥研究中心的研究人員在美國國家癌癥研究所(NCI),會(huì )同國家過(guò)敏癥和傳染病研究所的研究人員(NIAID),這兩個(gè)國家衛生研究院(NIH)的一部分,以及美國Defense’沃爾特里德國家軍事醫療中心,在全國范圍內和其他四個(gè)醫院。

　　這些發(fā)現不應被視為臨床建議，但正在分享，以協(xié)助公共衛生應對COVID-19。雖然BTK抑制劑被批準用于治療某些癌癥，但它們沒(méi)有被批準用于COVID-19的治療。這一策略必須在隨機、對照臨床試驗中進(jìn)行測試，以便了解重癥COVID-19患者的最佳和最安全的治療選擇。

　　BTK蛋白在包括巨噬細胞在內的正常免疫系統中發(fā)揮著(zhù)重要作用。巨噬細胞是一種先天免疫細胞，可以通過(guò)產(chǎn)生細胞因子蛋白引起炎癥。細胞因子作為化學(xué)信使幫助刺激和指導免疫反應。一些重癥COVID-19患者，體內同時(shí)釋放大量細胞因子，導致免疫系統在攻擊感染的同時(shí)，損害肺等器官的功能。這種危險的高度炎癥狀態(tài)被稱(chēng)為細胞因子風(fēng)暴。目前，對這一階段的疾病還沒(méi)有行之有效的治療策略。本研究的目的是檢測用阿卡魯替尼阻斷BTK蛋白是否能減輕炎癥反應，改善重癥COVID-19住院患者的臨床療效。

　　這項前瞻性超適應癥臨床研究包括19名確診為COVID-19、需要住院、血氧水平低且有炎癥跡象的患者。在這些患者中，11名患者中位數接受了2天的補充氧氣，另外8名患者中位數使用呼吸機1.5天(范圍1-22)。

　　在開(kāi)始接受acalabrutinib治療后的一到三天內，輔助供氧組的大多數患者的炎癥水平都大幅下降，呼吸也有所改善。這11名患者中有8人能夠停止補充氧氣并出院。盡管阿卡魯替尼對使用呼吸機的患者的好處沒(méi)有那么明顯，但8名患者中有4名能夠脫離呼吸機，其中2名最終出院。作者注意到呼吸機患者組在臨床上非常多樣化，包括長(cháng)期使用呼吸機和有主要器官功能障礙的患者。這組中有兩名患者死亡。

　　在這項研究中，患者的血液樣本顯示，在使用acalabrutinib治療后，白介素-6 (IL-6)水平下降，白介素-6是與嚴重COVID-19炎癥相關(guān)的主要細胞因子。淋巴細胞(一種白細胞)的數量在大多數患者中也迅速增加。對重癥COVID-19患者來(lái)說(shuō)，低淋巴細胞計數與較差的預后有關(guān)。研究人員還測試了未參加這項研究的嚴重COVID-19患者的血細胞。與來(lái)自健康志愿者的樣本相比，他們發(fā)現這些嚴重COVID-19患者BTK蛋白的活性更高，IL-6的產(chǎn)量也更高。這些發(fā)現表明，acalabrutinib可能是有效的，因為它的靶點(diǎn)BTK在嚴重的COVID-19免疫細胞中活躍。

　　本研究的結果為阿斯利康贊助的CALAVI (acalabrutinib)隨機對照臨床試驗設計提供了依據，該試驗將檢驗acalabrutinib在重癥COVID-19患者中的安全性和有效性。

　　來(lái)源:國家癌癥研究所(NCI)

　　08.06.2020