某些類型的白血病傾向于在生命早期發(fā)作，并且影響的兒童遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于成人。

根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)的數(shù)據(jù)，白血病破壞了血液和骨髓中的正常細(xì)胞生長(zhǎng)，占所有兒童癌癥病例的近三分之一。該病表現(xiàn)為多種形式，主要影響兒童的亞型通常進(jìn)展迅速，需要立即、積極的治療。盡管兒童白血病和成人白血病之間存在相似之處，但有證據(jù)表明，這兩種癌癥的遺傳根源并不相同。

“一段時(shí)間以來(lái)，我們所知道的是，兒童癌癥和成人癌癥之間存在明顯的遺傳差異，”法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所(French National Institute of Health and Medical research)和位于法國(guó)維勒瑞夫(Villejuif)的古斯塔夫·魯西研究所(Gustave Roussy research Institute)的血液腫瘤學(xué)研究主任托馬斯·默切(Thomas Mercher)博士說。研究表明，在兒童白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的特定基因突變可能在生命早期甚至在子宮中就出現(xiàn)了，但這是如何一步一步發(fā)生的“通常非常不清楚，”Mercher說。

現(xiàn)在，新的研究提示，兒童白血病可能只會(huì)劫持年輕的、正在發(fā)育的細(xì)胞——就像在胎兒和兒童身上發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞——而不是成年成年人的成熟細(xì)胞。

為了研究為什么某些白血病會(huì)捕食未成熟細(xì)胞，Mercher和他的同事收集了年輕的急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者的基因樣本，并在小鼠模型中復(fù)制了這種疾病。該小組的研究發(fā)表在10月29日的《癌癥發(fā)現(xiàn)》(Cancer Discovery)雜志上，揭示了癌癥為什么會(huì)在生命早期出現(xiàn)，通常是在患病兒童兩歲之前。

“我們?cè)谶@里研究的基因改變只在兒童白血病中發(fā)現(xiàn)，”Mercher補(bǔ)充道。

一般來(lái)說，AML在成年人中比兒童更普遍;美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)的數(shù)據(jù)顯示，在所有兒童白血病病例中，該病所占比例不到25%。然而，一種罕見的亞型稱為“急性髓細(xì)胞白血病7型”(AML-M7)，主要出現(xiàn)在2歲以下的嬰兒中。作者在一份聲明中指出，患有其他類型急性髓細(xì)胞白血病的兒童在6歲左右會(huì)在以后的生活中患上此病，并且比具有更強(qiáng)侵襲性亞型的個(gè)體表現(xiàn)出更高的存活率。

兒童發(fā)病時(shí)的年齡能否提供線索，解釋為什么這些癌癥會(huì)有如此不同的結(jié)果?為了找到答案，研究人員研究了兒童的基因。

Frankenstein-style mutations 

早在2012年，研究小組收集了患有AML-M7的兒童和成人的白血病細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了兒童和成人遺傳物質(zhì)的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別。許多孩子的細(xì)胞含有融合在一起的基因，就像弗蘭肯斯坦式的，形成了新的雜交基因。研究人員推斷，這些基因單獨(dú)在血細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用，但一旦結(jié)合在一起，這些基因可能會(huì)引導(dǎo)細(xì)胞生成不尋常的蛋白質(zhì)，并最終轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。這些“融合基因”中沒有一個(gè)出現(xiàn)在單個(gè)成年白血病細(xì)胞中，這暗示著研究小組可能有所發(fā)現(xiàn)。

在研究人員發(fā)表這一初步發(fā)現(xiàn)后，他們和其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了在AML-M7白血病中融合基因的充分證據(jù)。但是沒有人確切知道這些混合基因的作用，也沒有人知道為什么它們只出現(xiàn)在兒童身上。

因此，Mercher和他的同事們繼續(xù)進(jìn)行研究，將研究重點(diǎn)放在一種名為ETO2-GLIS2的融合基因上。研究人員寫道，將兩個(gè)通常分離的基因ETO2和GLIS2結(jié)合在一起，AML-M7兒童中約有30%出現(xiàn)這種突變，這似乎與癌癥治療的不良反應(yīng)和低存活率有關(guān)。為了了解這種突變是如何引發(fā)癌癥的，研究小組觀察了融合基因是如何控制造血干細(xì)胞的。造血干細(xì)胞通常會(huì)產(chǎn)生健康的血細(xì)胞，但也會(huì)被白血病劫持。

科學(xué)家們開發(fā)了一個(gè)小鼠模型，在這個(gè)模型中，他們可以在小鼠體內(nèi)的特定組織中“開啟”或“關(guān)閉”ETO2-GLIS2突變。他們?cè)谔汉统赡晷∈笊砩线M(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，看看融合基因是否會(huì)根據(jù)細(xì)胞的發(fā)育階段對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同的影響。

事實(shí)證明，這確實(shí)發(fā)生了。當(dāng)研究小組激活胎兒干細(xì)胞中的eto2和GLIS2時(shí)，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)似乎會(huì)干擾細(xì)胞通路，而這些通路通常會(huì)將細(xì)胞轉(zhuǎn)化為健康的血細(xì)胞?；旧希诤匣蚍D(zhuǎn)了一個(gè)“分子開關(guān)”，迅速將干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為侵襲性白血病。在相同的胎鼠中，阻斷ETO2-GLIS2的激活，將開關(guān)扳回，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并允許干細(xì)胞再次轉(zhuǎn)變?yōu)檎Ｑ骸?/p>

Mercher說，相比之下，當(dāng)ETO2-GLIS2被激活時(shí)，成人干細(xì)胞似乎“更不容易引起白血病”。事實(shí)上，融合基因似乎并不是成年小鼠白血病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

“發(fā)生突變的細(xì)胞的發(fā)育階段決定了你所患白血病的侵襲性和類型，”Mercher說。

加州大學(xué)舊金山分校(University of California, San Francisco)的小兒血液腫瘤學(xué)家米尼翁·洛(Mignon Loh)博士說，研究結(jié)果“表明，應(yīng)該有更多的人關(guān)注胎兒骨髓環(huán)境”，在那里可以找到造血干細(xì)胞。他沒有參與這項(xiàng)研究。她說，胎兒干細(xì)胞發(fā)育的直接環(huán)境或生態(tài)位看起來(lái)與成人細(xì)胞周圍的環(huán)境非常不同。

“當(dāng)你是一個(gè)嬰兒，已經(jīng)孵化了9個(gè)月，這個(gè)利基是非常純粹的，”Loh說。她說，兒童白血病和成人白血病之間的重要區(qū)別可能在于不同年齡的人的骨髓如何發(fā)揮作用，以及癌癥如何利用這些組織達(dá)到自己的目的。

Loh說，對(duì)ETO2-GLIS2的研究也可能闡明其他形式的兒童白血病如何依賴融合基因，前提是該小組在小鼠身上的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類也適用。她說，更廣泛地說，對(duì)胚胎干細(xì)胞本質(zhì)的進(jìn)一步研究可能揭示白血病利用發(fā)育中的細(xì)胞的其他途徑。

Loh說，“可能存在某種對(duì)胚胎樣干細(xì)胞的縱容”，使其能夠轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。Mercher補(bǔ)充說，如果未來(lái)的研究能夠查明兒童特異性突變是如何導(dǎo)致白血病的，那么就可以開發(fā)出阻止或阻止這種疾病的藥物。

“這就像找到圣杯一樣，”Loh說。

最初發(fā)表在 生活科學(xué)。