日本理研研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，治療癲癇的藥物的結構是如何使它們與神經(jīng)元連接處的突觸中發(fā)現(xiàn)的一種關鍵蛋白質相互作用的。這些知識可以幫助設計更好的藥物來治療這種疾病。

癲癇是一種腦部疾病，會引起反復發(fā)作，發(fā)作時沒有任何征兆。它被認為影響了0.5%到1%的人口。

幸運的是，治療這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的強效藥物是可用的，包括左乙拉西坦和布瓦西坦。但沒有人確切知道這些藥物是如何起作用的。

這兩種藥物的目標都是一種蛋白質，這種蛋白質存在于神經(jīng)元末端儲存和釋放神經(jīng)遞質的小膜囊中，稱為突觸囊泡。這種蛋白被稱為突觸囊泡糖蛋白2A (SV2A)。

RIKEN生物系統(tǒng)動力學研究中心的Atsushi Yamagata說:“SV2A的確切功能尚不清楚，盡管它必須在突觸傳遞中發(fā)揮關鍵作用?！?/p>

有趣的是，SV2A也是高毒性肉毒桿菌神經(jīng)毒素的受體。肉毒桿菌神經(jīng)毒素是已知最致命的物質之一，僅幾百毫微克的水平就能殺死成年人。但它也被廣泛用于美容和治療目的，包括治療神經(jīng)肌肉疾病、慢性疼痛和胃腸道疾病。

現(xiàn)在，通過低溫電子顯微鏡，Yamagata和他的同事們已經(jīng)確定了左乙萊西坦和布瓦西坦附著在SV2A上的結構，無論是肉毒桿菌神經(jīng)毒素存在還是不存在(見上圖)。這項研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

雖然SV2A的確切功能尚不清楚，但結果表明SV2A可能作為一種膜轉運體，而左乙拉西坦和布瓦西坦可能抑制這種功能。

Yamagata指出，對該結構的理解“提供了SV2A作為膜轉運體起作用的間接證據(jù)”?！斑@種功能可能對了解由SV2A基因突變引起的癲癇非常重要?！?/p>

由于SV2A蛋白非常小，使用低溫電子顯微鏡獲得高質量的結構是具有挑戰(zhàn)性的，但肉毒桿菌神經(jīng)毒素在這方面提供了意想不到的好處。

Yamagata解釋說:“幸運的是，當我們將肉毒桿菌神經(jīng)毒素受體結合域附著在SV2A上時，我們可以將其用作冷凍電子顯微鏡圖像分析的標記?！薄斑@使我們能夠更精確地校準SV2A粒子圖像，并確定高分辨率低溫電子顯微鏡結構?！?/p>

Yamagata和他的團隊計劃擴展這項工作。“我們現(xiàn)在正試圖確定SV2A與全長肉毒桿菌毒素復合物的結構。這可能有助于我們了解神經(jīng)毒素在突觸中的作用，”Yamagata說?！拔覀円蚕ＭU明SV2A的確切功能，盡管這非常具有挑戰(zhàn)性?！?/p>