賓夕法尼亞大學(xué)的工程師們發(fā)現(xiàn)了一種將脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)定向到特定組織的新方法，這種革命性的分子遞送了COVID-19疫苗，預(yù)示著個(gè)性化醫(yī)療和基因治療的新時(shí)代的到來。

雖然過去的研究——包括賓夕法尼亞大學(xué)工程學(xué)院的研究——已經(jīng)篩選了LNPs的“庫”，以找到針對(duì)肺等器官的特定變體，但這種方法類似于反復(fù)試驗(yàn)。

生物工程副教授Michael J. Mitchell說:“我們一直不明白LNP的一個(gè)關(guān)鍵成分，即可電離脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)是如何決定LNP最終到達(dá)肝臟以外的器官的?！?/p>

在《自然納米技術(shù)》雜志上發(fā)表的一篇論文中，米切爾的研究小組描述了如何對(duì)LNP的關(guān)鍵組成部分——可電離脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)微的調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)組織特異性遞送，特別是肝臟、肺部和脾臟。

硅氧烷的威力

研究人員的關(guān)鍵見解是將硅氧烷復(fù)合材料(一種硅基和氧基化合物，已用于醫(yī)療設(shè)備、化妝品和藥物輸送)結(jié)合到可電離脂質(zhì)中，LNPs因此得名。

就像硅家居用品一樣，它以耐用和易于消毒而聞名，硅氧烷復(fù)合材料在先前的研究中已被證明具有高穩(wěn)定性和低毒性。研究人員在論文中報(bào)告說:“我們?cè)噲D探索是否可以利用這些屬性來設(shè)計(jì)用于mRNA傳遞的高度穩(wěn)定和毒性最小的LNPs?！?/p>

通過仔細(xì)測(cè)試數(shù)百種新命名的硅氧烷脂質(zhì)納米顆粒(SiLNPs)的變體，研究人員確定了哪些化學(xué)特征對(duì)mRNA的傳遞有影響。

米切爾實(shí)驗(yàn)室博士后薛璐璐(Lulu Xue)是該論文的第一作者之一，她說:“確定它們的體內(nèi)遞送是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)?！?/p>

找到正確的公式

首先，研究人員使用SiLNP變體將編碼螢火蟲熒光素酶(螢火蟲發(fā)光的基因)的mRNA傳遞給動(dòng)物模型中的癌變肝細(xì)胞，作為使用SiLNP治療肝癌的代理。在細(xì)胞開始發(fā)光的地方，研究人員可以確信SiLNPs已經(jīng)將它們的mRNA有效載荷轉(zhuǎn)移到了細(xì)胞中。

當(dāng)發(fā)光細(xì)胞也出現(xiàn)在動(dòng)物模型的肺部時(shí)，研究人員意識(shí)到某些SiLNPs變體正在引導(dǎo)肝臟外的分子- LNP研究的圣杯，因?yàn)長(zhǎng)NPs傾向于聚集在肝臟中，由于該器官的血管網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整SiLNPs軌跡的變化中，有一些小的調(diào)整，比如用一個(gè)化學(xué)基團(tuán)取代另一個(gè)化學(xué)基團(tuán)——在這種情況下，用一個(gè)酰胺取代一個(gè)酯——這導(dǎo)致在動(dòng)物模型中將mRNA傳遞到肺組織的成功率達(dá)到90%。

“我們只是改變了脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，”薛說，“但脂質(zhì)化學(xué)的微小變化大大增加了肝外輸送。”

新的效果，新的應(yīng)用

研究小組還確定了多種影響SiLNPs整體功效的化學(xué)因素，包括脂質(zhì)中硅基團(tuán)的數(shù)量、脂質(zhì)尾部的長(zhǎng)度和脂質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)。

此外，SiLNPs對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的親和力。由于血管是由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的，SiLNPs可能在再生醫(yī)學(xué)中有臨床應(yīng)用，針對(duì)受損的血管，特別是肺部的血管。

事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，在患有肺部血管受損的病毒感染的動(dòng)物模型中，傳遞促進(jìn)新血管生長(zhǎng)的物質(zhì)的SiLNPs顯著改善了血氧水平和肺功能。

研究人員推測(cè)，硅納米粒子有效的一個(gè)原因可能是硅原子比碳原子大。由于原子的排列不那么緊密，當(dāng)SiLNPs與靶細(xì)胞膜融合時(shí)，前者可能會(huì)增加后者的流動(dòng)性。

這種額外的靈活性反過來又有助于SiLNPs攜帶的mRNA進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞，因此mRNA可以更容易地用于產(chǎn)生蛋白質(zhì)。當(dāng)SiLNPs在血液中移動(dòng)時(shí)，附著在其表面的蛋白質(zhì)也有助于將它們引導(dǎo)到正確的組織。

最終，與目前的金標(biāo)準(zhǔn)LNP品種相比，SiLNPs在傳遞mRNA方面提高了6倍，這表明硅氧烷復(fù)合材料的獨(dú)特性能對(duì)分子的臨床潛力有顯著影響。

“這些SiLNPs顯示出蛋白質(zhì)替代療法、再生醫(yī)學(xué)和基于crispr - cas的基因編輯的前景，”Xue說。

米切爾補(bǔ)充說:“我們希望這篇論文能夠通過展示脂質(zhì)納米顆?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單改變?nèi)绾文軌蚴垢叨忍禺愋缘膍RNA傳遞到感興趣的器官，從而為脂質(zhì)納米顆粒帶來新的臨床應(yīng)用。”