人體內(nèi)的一些蛋白質(zhì)很容易被藥物阻斷;它們的結(jié)構(gòu)中有一個(gè)明顯的地方可以放毒品，就像鎖里的鑰匙一樣。但是其他的蛋白質(zhì)很難定位，沒(méi)有明確的藥物結(jié)合位點(diǎn)。

為了設(shè)計(jì)一種阻斷癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)的藥物，斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們從這種蛋白質(zhì)的類似物或“雙胞胎”中得到了啟示。利用創(chuàng)新的化學(xué)生物學(xué)方法，科學(xué)家們?cè)谄叫畜w上確定了一個(gè)可用藥的位點(diǎn)，然后利用這些知識(shí)來(lái)描述與相似的(但更難檢測(cè)的)孿生點(diǎn)結(jié)合的藥物。最終，他們發(fā)現(xiàn)藥物只與感興趣的蛋白質(zhì)結(jié)合，而不是與高度相似的兄弟蛋白結(jié)合。

他們的方法被描述在2024年9月18日的《自然化學(xué)生物學(xué)》雜志上，被稱為“平行跳躍”，可以發(fā)現(xiàn)新的藥物結(jié)合位點(diǎn)，并為更廣泛的藥物開(kāi)發(fā)提供信息，因?yàn)槿祟惣?xì)胞中近一半的蛋白質(zhì)——包括許多與癌癥和自身免疫性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)——都有這樣的平行跳躍。

資深作者Benjamin Cravatt博士說(shuō):“這種方法通常在你有類似病例的情況下是有用的，而你正試圖為其中一個(gè)病例找到一種新藥?！彼荢cripps研究中心生物和化學(xué)的Norton B. Gilula主席?！澳軌蜥槍?duì)一種平行物而不是另一種平行物是藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要目標(biāo)，因?yàn)閮煞N平行物通常具有不同的功能。”

許多基因在進(jìn)化過(guò)程中復(fù)制，導(dǎo)致人類基因組中有多個(gè)副本。在某些情況下，拷貝之間進(jìn)化出了稍微不同的序列，使它們對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)形成了相似的序列。這些蛋白質(zhì)相似物在結(jié)構(gòu)上保持高度相似，并且在細(xì)胞內(nèi)通常具有冗余或重疊的功能。

近年來(lái)，Cravatt的研究小組制定了一種方法來(lái)開(kāi)發(fā)與氨基酸半胱氨酸結(jié)合的藥物，半胱氨酸是一種具有獨(dú)特、高度反應(yīng)性化學(xué)性質(zhì)的蛋白質(zhì)組成部分?？茖W(xué)家們的方法利用半胱氨酸作為藥物永久附著在蛋白質(zhì)上的最佳位置，通常使其失活。然而，并不是所有的蛋白質(zhì)都有可接近的半胱氨酸。在平行對(duì)的情況下，一種蛋白質(zhì)可能含有可藥物治療的半胱氨酸，而另一種則沒(méi)有。

斯克里普斯研究所的研究生、這篇新論文的第一作者張?jiān)M(jìn)說(shuō):“我們一開(kāi)始的想法是，如果你知道如何給一種蛋白質(zhì)下藥，你就能找出如何以類似的方式給它的類似物下藥?！?/p>

作為一個(gè)測(cè)試用例，該團(tuán)隊(duì)處理了被稱為CCNE1和CCNE2的平行對(duì)。這兩種蛋白質(zhì)在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中都被發(fā)現(xiàn)過(guò)度活躍。然而，科學(xué)家懷疑這兩種蛋白質(zhì)發(fā)揮的作用略有不同。研究小組認(rèn)為，關(guān)閉一種蛋白質(zhì)可以使治療某些癌癥更有效。

然而，設(shè)計(jì)針對(duì)CCNE1和CCNE2蛋白的藥物來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)一直很困難。Cravatt、Zhang和他們的同事知道CCNE2具有可藥物化的半胱氨酸，而CCNE1則沒(méi)有。如果他們能夠識(shí)別出與CCNE1上的相同位點(diǎn)結(jié)合的藥物，即使在沒(méi)有半胱氨酸的情況下，他們懷疑該蛋白質(zhì)會(huì)關(guān)閉。

科學(xué)家們首先將半胱氨酸植入CCNE1，模仿他們?cè)贑CNE2中確定的藥物結(jié)合點(diǎn)。然后，他們利用這種新半胱氨酸來(lái)識(shí)別與CCNE1結(jié)合的藥物。接下來(lái)，他們篩選了一個(gè)其他化合物庫(kù)，以與該藥物結(jié)合CCNE1的能力競(jìng)爭(zhēng)。研究小組推斷，一些爭(zhēng)奪同一位點(diǎn)的化合物會(huì)以不依賴于半胱氨酸的方式結(jié)合。

事實(shí)上，Cravatt、Zhang和他們的同事發(fā)現(xiàn)，即使再次移除半胱氨酸，多種化合物也能與CCNE1上的同一位點(diǎn)結(jié)合。一些化合物不與CCNE2結(jié)合。有些還具有相反的功能，穩(wěn)定分子，使其比平時(shí)更活躍，而不是使其失活。結(jié)構(gòu)研究表明，CCNE1化合物結(jié)合到一個(gè)以前不知道是可藥物的隱袋。

該團(tuán)隊(duì)表示，該方法強(qiáng)調(diào)了以多樣化、創(chuàng)造性的方式篩選藥物的重要性。

“如果我們只是篩選尋找具有特定功能的化合物，我們就不會(huì)識(shí)別出所有這些不同的功能分子，如果我們只是觀察CCNE1的結(jié)構(gòu)，我們根本就不會(huì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)結(jié)合袋，”張說(shuō)。

需要更多的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)這些新化合物是否在治療癌癥或CCNE1發(fā)揮作用的其他疾病方面具有潛在的效用。接下來(lái)，科學(xué)家們計(jì)劃將他們的平行跳躍方法應(yīng)用于其他對(duì)腫瘤發(fā)生很重要的蛋白質(zhì)對(duì)。

除了Cravatt和Zhang，該研究的作者還包括Scripps的劉忠林、Sang Joon Won、Divya Bezwada和Bruno Melillo;輝瑞公司的Marsha Hirschi, Oleg Brodsky, Eric Johnson, Asako Nagata, Matthew D. Petroski, Jaimeen D. Majmudar, Sherry Niessen, Todd VanArsdale, Adam M. Gilbert, Matthew M. Hayward, Al E. Stewart和Andrew R. Nager。