一組被稱為Wnt通路的重要信號(hào)分子出現(xiàn)在多細(xì)胞生命進(jìn)化的早期。40年來(lái)，科學(xué)家們一直在研究Wnt的作用，以了解它在發(fā)育和疾病中的復(fù)雜作用。

在哺乳動(dòng)物腎臟的發(fā)育過程中，來(lái)自Andy McMahon實(shí)驗(yàn)室的南加州大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家進(jìn)行了兩項(xiàng)互補(bǔ)研究，并發(fā)表在《發(fā)育》雜志上，為Wnt信號(hào)在啟動(dòng)哺乳動(dòng)物腎臟發(fā)育中的關(guān)鍵作用提供了新的見解。

“許多干細(xì)胞和祖細(xì)胞需要Wnt信號(hào)，腎臟是一個(gè)特別有趣的例子，因?yàn)樾盘?hào)水平可能會(huì)產(chǎn)生截然不同的結(jié)果，”通訊作者M(jìn)cMahon說(shuō)，他是南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)的W.M.凱克教長(zhǎng)和大學(xué)教授。

“通過增強(qiáng)我們對(duì)Wnt信號(hào)如何在發(fā)育中的腎臟中起作用的了解，這兩篇論文提供了見解，可以指導(dǎo)南加州大學(xué)合成腎臟聯(lián)盟的合作者努力從干細(xì)胞和祖細(xì)胞中構(gòu)建腎臟，作為患者的新治療選擇?！?/p>

這兩項(xiàng)研究都集中在胚胎小鼠中形成腎臟過濾單位的祖細(xì)胞和干細(xì)胞，即腎單位。

“腎元祖細(xì)胞在人類出生時(shí)就已經(jīng)不存在了，”海倫娜·布加科夫(Helena Bugacov)說(shuō)，她是這兩項(xiàng)研究的第一作者，也是麥克馬洪實(shí)驗(yàn)室的博士畢業(yè)生，目前在紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院攻讀醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

如果沒有npc，出生后的腎臟就無(wú)法形成新的腎單位，因此一旦腎單位功能下降，就需要進(jìn)行腎臟移植。然而，對(duì)于那些需要腎臟的人來(lái)說(shuō)，根本沒有足夠的腎臟。

“因此，了解促進(jìn)自我更新、分化和從祖細(xì)胞到腎元前體形成所需的信號(hào)，對(duì)基于干細(xì)胞的人工腎臟的創(chuàng)造至關(guān)重要?！?/p>

科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中分離并培養(yǎng)了腎元祖細(xì)胞(npc)，然后將它們暴露于不同數(shù)量的一種名為CHIR的化學(xué)物質(zhì)中，這種化學(xué)物質(zhì)會(huì)改變Wnt信號(hào)通路的活性。

為了探索Wnt通路的作用，研究人員專注于Wnt信號(hào)如何調(diào)節(jié)基因，這是一個(gè)由參與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)介導(dǎo)的過程。除了在wnt誘導(dǎo)的基因調(diào)控中發(fā)揮重要作用外，β -連環(huán)蛋白還是細(xì)胞粘附過程的關(guān)鍵介質(zhì)，細(xì)胞粘附過程設(shè)計(jì)并將一種稱為上皮的組織結(jié)合在一起。

為了研究這些Wnt通路成分的作用，Helena Bugacov開創(chuàng)了一種基因操縱npc的技術(shù)。

在第一項(xiàng)研究中，Bugacov及其同事應(yīng)用基因修飾技術(shù)研究了對(duì)不同水平Wnt通路激活的反應(yīng)。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，低水平的信號(hào)調(diào)節(jié)著NPC的自我更新，這對(duì)于生成形成小鼠腎臟的14000個(gè)腎單位所需的全部NPC至關(guān)重要。更高的水平啟動(dòng)NPCs向成熟腎細(xì)胞類型的分化。與McMahon實(shí)驗(yàn)室和其他人的早期研究一致，β -連環(huán)蛋白的水平?jīng)Q定了不同的鼻咽癌結(jié)果。

高水平Wnt信號(hào)誘導(dǎo)腎形成導(dǎo)致關(guān)鍵的細(xì)胞轉(zhuǎn)變:分離的npc聚集并協(xié)同形成一個(gè)小的細(xì)胞簇，稱為腎囊泡。每個(gè)腎小泡是單個(gè)腎元的前體。一百萬(wàn)個(gè)腎囊產(chǎn)生一百萬(wàn)個(gè)人體腎單位。

在第二項(xiàng)研究中，第一作者——McMahon實(shí)驗(yàn)室的博士后Bálint d ，醫(yī)學(xué)博士和Bugacov——研究了Wnt信號(hào)通路如何指導(dǎo)NPC聚集形成凝聚簇，成為腎單位的前體。

dassar、Bugacov和他們的合著者發(fā)現(xiàn)，激活Wnt會(huì)促使npc相互粘附，從一個(gè)移動(dòng)的、組織松散的細(xì)胞集合轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)固定的、組織有序的細(xì)胞組合，形成腎小泡。

這個(gè)過程被稱為間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，是腎臟胚胎發(fā)育的標(biāo)志，也是整個(gè)身體許多其他發(fā)育和疾病過程的標(biāo)志。相反的過程，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中許多癌癥從原發(fā)腫瘤向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的基礎(chǔ)。

為了實(shí)現(xiàn)這種細(xì)胞聚集，使腎單位開始成形，β -連環(huán)蛋白將npc表面的粘附蛋白(稱為鈣粘蛋白)通過另一種蛋白質(zhì)(α -連環(huán)蛋白)與細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)支架連接起來(lái)。

Bugacov說(shuō):“自從首次發(fā)現(xiàn)Wnt基因及其在哺乳動(dòng)物中的發(fā)育作用以來(lái)，我們一直在研究Wnt信號(hào)通路，并且能夠?qū)l(fā)育生物學(xué)、干細(xì)胞科學(xué)和基因工程的力量結(jié)合起來(lái)，有朝一日為腎病患者提供更好的治療選擇，這是我的榮幸和榮幸?！?/p>

目前在匈牙利布達(dá)佩斯Semmelweis大學(xué)專攻泌尿外科的dsamir補(bǔ)充說(shuō):“由于Wnt信號(hào)通路在全身許多器官系統(tǒng)中發(fā)揮作用，我們的研究不僅對(duì)了解腎臟的發(fā)育很重要，而且對(duì)獲得其他器官發(fā)育的相關(guān)見解也很重要?！?/p>

“此外，在麥克馬洪實(shí)驗(yàn)室工作是一種榮譽(yù)，我很感激我在這條路上遇到的人?！?/p>