由Horacio Cabral教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)了一種構(gòu)建基于蛋白質(zhì)復(fù)合物的治療方法。

卡布拉爾教授是納米醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心(iCONM)的客座科學(xué)家，也是東京大學(xué)工程研究生院生物工程系副教授。

這篇題為“通過(guò)條件穩(wěn)定蛋白-蛋白相互作用的納米IL-15超級(jí)激動(dòng)劑通過(guò)精確的免疫調(diào)節(jié)根除實(shí)體腫瘤”的論文發(fā)表在2024年10月2日的《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》上。

蛋白質(zhì)復(fù)合物是多種生物過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，表現(xiàn)出獨(dú)特的功能，使其成為治療應(yīng)用的有希望的候選者。例如，白細(xì)胞介素-15 (IL-15)可以與其受體α結(jié)構(gòu)域(IL-15Rα)結(jié)合形成超激動(dòng)復(fù)合物，通過(guò)促進(jìn)IL-15向免疫細(xì)胞的遞呈，有效激活抗腫瘤免疫。

然而，蛋白質(zhì)復(fù)合物主要是通過(guò)動(dòng)態(tài)的非共價(jià)相互作用形成的，導(dǎo)致其在生物環(huán)境中的不穩(wěn)定性和有效時(shí)間短暫。因此，需要遞送策略來(lái)介導(dǎo)蛋白質(zhì)復(fù)合物的穩(wěn)定遞送。

目前的研究提出了一種聚合物斗篷，旨在幫助使用蛋白質(zhì)復(fù)合物作為治療劑，如加載IL-15/IL-15Rα復(fù)合物的原型配方所示。

聚合物涂層穩(wěn)定了IL-15和IL-15Rα之間的蛋白-蛋白相互作用，有效地固定了復(fù)合物，使其與周?chē)h(huán)境分離，并產(chǎn)生了具有增強(qiáng)功效的IL-15納米超級(jí)激動(dòng)劑。在小鼠模型中，納米超激動(dòng)劑表現(xiàn)出改善的藥代動(dòng)力學(xué)，并在靜脈注射時(shí)穩(wěn)定地遞送完整的蛋白質(zhì)復(fù)合物。

此外，由于聚合物斗篷的ph敏感性，納米超級(jí)激動(dòng)劑可以感知酸性腫瘤微環(huán)境并確保腫瘤選擇性激活。在小鼠結(jié)腸癌模型中，納米超激動(dòng)劑在不引起免疫相關(guān)副作用的情況下使腫瘤深度發(fā)炎以消除癌細(xì)胞。

如本研究所示，IL-15/IL-15Rα復(fù)合物可被單體IL-15或蛋白酶等外部反應(yīng)物質(zhì)破壞，導(dǎo)致復(fù)合物在體內(nèi)快速分解。

相比之下，聚合物斗篷將復(fù)合物聯(lián)鎖在一起，并在像血流這樣的惡劣環(huán)境中保護(hù)其完整性。因此，在體內(nèi)條件下，聚合物斗篷可以促進(jìn)蛋白質(zhì)復(fù)合物的穩(wěn)定性和功能，這是獲得治療活性的關(guān)鍵。

與目前報(bào)道的遞送蛋白質(zhì)復(fù)合物的方法相比，這些方法主要是通過(guò)工程蛋白結(jié)構(gòu)來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定的融合蛋白，這種聚合物斗篷繞過(guò)了蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計(jì)和制造的復(fù)雜性。

此外，該系統(tǒng)可以很容易地?cái)U(kuò)展到除圖示的IL-15/IL-15Rα復(fù)合物之外的其他蛋白質(zhì)復(fù)合物有效載荷，作為通用平臺(tái)。此外，得益于聚合物斗篷的ph敏感特性，該系統(tǒng)不僅介導(dǎo)了完整蛋白復(fù)合物的全身穩(wěn)定遞送，而且進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了腫瘤靶向釋放。

在基于IL-15的納米超級(jí)激動(dòng)劑中，聚合物涂層穩(wěn)定了IL-15/IL-15Rα復(fù)合物，提供了抗腫瘤的超級(jí)激動(dòng)劑效力，并且在ph控制下聚合物的脫涂層允許腫瘤特異性生物活性，從而減輕了毒性。

因此，與傳統(tǒng)的基于融合蛋白的IL-15超級(jí)激動(dòng)劑制劑相比，納米超級(jí)激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)了更安全的治療?？傊?，聚合物斗篷為腫瘤靶向遞送蛋白質(zhì)復(fù)合物提供了一個(gè)流線型平臺(tái)，它將激發(fā)進(jìn)一步研究基于聚合物和納米的方法，以促進(jìn)蛋白質(zhì)復(fù)合物作為治療劑的翻譯。