基因組不穩(wěn)定會導(dǎo)致許多疾病。細胞有有效的DNA修復(fù)機制。維爾紐斯堡大學(xué)的一個研究小組現(xiàn)在對DNA損傷反應(yīng)有了新的認識。

每當細胞分裂時，遺傳物質(zhì)受到破壞的風(fēng)險就很高。畢竟，細胞在分裂之前必須復(fù)制整個遺傳物質(zhì)并復(fù)制數(shù)十億個遺傳字母。這反復(fù)導(dǎo)致基因組的“讀取錯誤”。

然而，在一個人的一生中，其他因素也會導(dǎo)致DNA損傷的積累:暴露在陽光下、酒精和香煙只是已知會損害遺傳物質(zhì)從而導(dǎo)致癌癥等因素的幾個例子。

當然，細胞在面對這樣的病變時并非無能為力。它有一個廣泛的細胞機制目錄，在DNA損傷后啟動。DNA損傷反應(yīng)，簡稱DDR，是這方面的專業(yè)術(shù)語。特定的信號通路通常啟動DNA損傷的立即識別和修復(fù)，從而確保細胞的存活。

DNA損傷反應(yīng)的新視角

來自德國巴伐利亞州Julius-Maximilians-Universit?t w rzburg (JMU)的一組科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)對其中一種信號通路進行了更仔細的研究。該小組已經(jīng)確定了一種通過RNA轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)的新機制。他們的結(jié)果有助于拓寬DNA損傷反應(yīng)的概念視野，并將其與RNA代謝更緊密地聯(lián)系起來。

卡斯帕·伯格博士是生物化學(xué)和分子生物學(xué)學(xué)部的初級研究小組組長，他負責(zé)這項研究。該小組在《基因與發(fā)育》雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

RNA反式轉(zhuǎn)錄本作為基因組穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因子

“在我們的研究中，我們專注于所謂的長鏈非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本。以前的數(shù)據(jù)表明，這些轉(zhuǎn)錄本中的一些充當了基因組穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)器，”伯格說。

這項研究的重點是在許多腫瘤細胞中高濃度發(fā)現(xiàn)的核富集豐富轉(zhuǎn)錄本1，也被稱為neat1。NEAT1也被認為對DNA損傷和細胞壓力有反應(yīng)。然而，它在DNA損傷反應(yīng)中的確切作用以前并不清楚。

伯格說:“我們的假設(shè)是，RNA代謝涉及到DNA損傷反應(yīng)中的NEAT1，以確保基因組的穩(wěn)定性?！睘榱蓑炞C這一假設(shè)，研究小組通過實驗研究了NEAT1對人類骨癌細胞中基因組的嚴重損傷——所謂的DNA雙鏈斷裂——的反應(yīng)。

結(jié)果是:“我們能夠證明DNA雙鏈斷裂增加了NEAT1轉(zhuǎn)錄本的數(shù)量和NEAT1上n6 -甲基腺苷標記的數(shù)量，”這位科學(xué)家說。

RNA轉(zhuǎn)錄本上的甲基腺苷標記是科學(xué)家們長期以來沒有研究過的一個話題。它們屬于表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)的范疇，這是研究RNA修飾如何參與基因表達調(diào)控的生物學(xué)領(lǐng)域。甲基在其中起著關(guān)鍵作用。例如，眾所周知，RNA修飾經(jīng)常在癌細胞中錯位。

NEAT1釋放一種DNA修復(fù)因子

Burger和他的團隊進行的實驗表明，DNA雙鏈斷裂的頻繁發(fā)生導(dǎo)致NEAT1過度甲基化，從而導(dǎo)致NEAT1二級結(jié)構(gòu)的變化。

因此，高度甲基化的NEAT1在一些損傷處積累，以驅(qū)動對斷裂DNA的識別。反過來，實驗誘導(dǎo)的NEAT1水平的抑制延遲了DNA損傷反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷量增加。

NEAT1本身不能修復(fù)DNA損傷。然而，正如w rzburg團隊發(fā)現(xiàn)的那樣，它可以控制rna結(jié)合DNA修復(fù)因子的釋放和激活。通過這種方式，細胞可以高效地識別和修復(fù)DNA損傷。

科學(xué)家們表示，了解NEAT1甲基化在識別和修復(fù)DNA損傷中的作用，可以為NEAT1高表達的腫瘤開辟新的治療選擇。然而，首先必須澄清的是，這些在簡單細胞系統(tǒng)中獲得的結(jié)果是否也可以轉(zhuǎn)移到復(fù)雜的腫瘤模型中。